Left 4 Dead 2 é a continuação do popular jogo de tiro em primeira pessoa, baseado em ação cooperativa, desenvolvido pela Valve — a mesma de Half-Live e Counter Strike. O jogo dá continuidade à franquia inserindo novos elementos a jogabilidade sem alterar a dinâmica de jogo.

O cenário pós-apocalíptico do primeiro jogo retorna, mas com novas locações e personagens. Numa época não muito distante da atual, um vírus misterioso se espalha rapidamente entre os humanos, transformando-os em zumbis psicóticos com sede de sangue. Entretanto alguns sobreviventes lutam para se manter vivo no meio de todo esse caos.

A jogabilidade permanece praticamente inalterada, inserindo apenas alguns novos elementos, e uma nova trama de fundo. Agora são cinco mapas, em oposição aos quatro do título original, e a ação se passa no sul dos Estados Unidos, mais precisamente entre as cidades de Savannah e Nova Orleans.

Outra novidade dessa edição são as novas armas de fogo e a inclusão de armas brancas (uma moto-serra, um taco de beisebol, um machado e uma frigideira). Quem gostou do título original certamente irá apreciar esta nova edição.​